从最早的1896年国外专家首次报道，双侧卵巢切除可以使乳腺癌肿块缩小，到后来的一系列内分泌治疗药物，如目前仍为一线用药的抗雌激素药物他莫昔芬等证明，内分泌治疗始终是乳腺癌的一种重要治疗手段。尤其值得一提的是，近年来，芳香化酶抑制剂正作为此项治疗的一个新热点越来越引起众多专家学者的重视。
芳香化酶与乳腺癌
芳香化酶是雌激素合成中的限速酶，能催化雄激素转化为雌激素。它属于细胞色素P450家族，广泛存在于卵巢、胎盘、睾丸、脑、脂肪、骨等正常组织器官中，由芳香化酶转化而来的雌激素不仅作用于生殖系统也与乳腺癌的发生有紧密地关联。研究表明，在乳腺癌组织的基质和间质细胞中有芳香化酶的过表达。经免疫细胞化学、芳香化酶活性等分析，约96%乳腺癌组织中有高于正常水平的芳香化酶表达。进一步研究证明：癌细胞局部表达芳香化酶能促进其本身的生长。以MCF-7乳腺癌细胞为例，在体外实验中，芳香化酶的底物——雄激素能加快肿瘤的生长，但若同时给予芳香化酶抑制剂，则肿瘤生长速度减慢。这可以作为一项芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的直接理论依据。
芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌
芳香化酶抑制剂的作用机制是通过抑制肾上腺、肝、脂肪包括乳腺癌组织中的芳香化酶，阻止其利用雄烯二酮及睾酮产生雌激素，从而降低血中雌激素水平，抑制雌激素依赖性癌细胞生长。因为，人们近来发现，肾上腺和脂肪组织也可产生雌激素，且为绝经后妇女外周血雌激素的主要来源，故可以此为机制将芳香化酶抑制剂作为绝经后妇女，特别是雌激素依赖性乳腺癌患者内分泌治疗的又一方向。
事实上，早在上个世纪70年代，人们已将芳香化酶抑制剂临床应用于乳腺癌的治疗中。在绝经后妇女的乳腺癌内分泌治疗中，芳香化酶抑制剂有以下几种药物较多应用：
一、非特异性芳香化酶抑制剂：
是以氨鲁米特为代表的非特异性芳香化酶抑制剂。以往的研究已经证实，氨鲁米特在治疗中与一线药物他莫昔芬作用强度比较相似。在治疗乳腺癌的应用中，氨鲁米特对绝经后晚期乳腺癌有效率为30%，雌二醇相对结合力强者的有效率达50%～60%，而雌二醇相对结合力弱者的有效率小于10%。但是，该药因同时明显抑制了肾上腺及其他类固醇类激素的合成，并通过负反馈刺激垂体后叶分泌促肾上腺皮质激素，需要同时服用氢化可的松，所以仅作为绝经后妇女乳腺癌内分泌治疗二线用药。同时，它是一种非特异性芳香化酶抑制剂，副作用较大，不良反应多，如服用者常有头晕、恶心、皮疹等。甚至，国外有专家报道，应用氨鲁米特后，肿瘤中的芳香化酶含量反而升高；还有研究者发现，用氨鲁米特处理细胞后，以剂量及时间依赖性方式增加一些细胞的芳香化酶活性，故现在较少在临床上使用。
二、特异性芳香化酶抑制剂：以依西美坦、兰他隆为代表的类固醇类芳香化酶抑制剂和以瑞宁得、来曲唑为代表的非类固醇类芳香化酶抑制剂是近年来研究较多的乳腺癌内分泌治疗药物。
类固醇类芳香化酶抑制剂：以依西美坦为例，它直接作用于芳香化酶的活性基团，不可逆地与芳香化酶的底物结合位点结合，引起芳香化酶的失活。因为作用机制不同，所以对其他芳香化酶抑制剂治疗失败的患者也可能有效。对于他莫昔芬和氨鲁米特治疗失败的绝经后妇女乳腺癌，应用依西美坦25
mg口服，每天1次，有效率达25%～29%，中位缓解期为11个月左右，故临床推荐可作为二线或三线用药。但是，这类药物有反胃、疲乏等副作用。兰他隆对雌二醇的生成有较强的抑制作用，可以降低血中雌二醇浓度超过60%，疗效也较好。但是，它对于芳香化酶的抑制作用也是非完全特异的，同时兼有对肾上腺皮质激素和醛固酮的合成具有抑制作用。兰他隆250
mg肌注，每月1次，有效率与中位缓解期均与依西美坦相似，分别为22%和10个月。同时，它对复发转移性乳腺癌有显著疗效，特别是患者耐受性要明显高于氨鲁米特。而选择性芳香化酶抑制剂，不影响体内的黄体生成素、卵泡刺激素、促甲状腺素，所以使用时不需加用氢化可的松。
非类固醇类芳香化酶抑制剂：非类固醇类芳香化酶抑制剂瑞宁得作用具有高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生。近年来Ⅲ期临床实验证明，瑞宁得1
mg口服，每天1次，用于他莫昔芬耐药的绝经后转移性乳腺癌，其有效率与孕酮相似，但生存期比孕酮治疗组长，而且副作用小。目前，它已成为绝经后晚期乳腺癌患者应用他莫昔芬失效后的二线用药。北美协作组完成的一项随机双盲多中心研究，共353例绝经后复发转移乳腺癌一线治疗，结果证明它作为复发转移乳腺癌一线治疗效果优于他莫昔芬。瑞宁得的主要不良反应有恶心、头痛、嗜睡等。来曲唑体内活性强于氨鲁米特150～250倍，对绝经后复发转移乳腺癌，每日0.1～1mg能使患者血中雌二醇水平下降75%～95%，且至今未发现会影响肾上腺类固醇类物质。国外Ⅲ期临床实验得出结论，雌二醇相对结合力强的患者常会对他莫昔芬耐药，而来曲唑则可对这部分绝经后晚期乳腺癌患者有较好的疗效，它对他莫昔芬耐药者有效率也为23.6%，中位缓解期为28个月，比氨鲁米特的22个月长，可于他莫昔芬治疗耐药后作为替换用药。因为，它具有高度选择性，更有效、耐受性更好、副作用更小，疗效不低于甚至高于他莫昔芬。同时，在他莫昔芬20
mg口服每日2次和来曲唑2.5 mg口服每日1次的国际Ⅲ期临床实验中，入选900例患者，作为晚期乳腺癌的一线药的疗效，来曲唑和他莫昔芬比较，口服他莫昔芬者的肿瘤进展时间为6个月，口服来曲唑者的肿瘤进展时间为9.4个月，来曲唑比他莫昔芬减少了30%的疾病进展可能。实验证明，来曲唑作为复发转移乳腺癌一线用药疗效优于他莫昔芬。另一项由16个国家55个研究中心参与的实验也证实了，对300例雌二醇相对结合力强的局部晚期乳腺癌用来曲唑疗效优于他莫昔芬。所以，在2001年12月San Antonio第24届乳腺癌研究年会上，一些发达国家的学者已推荐来曲唑作为绝经后晚期乳腺癌治疗的一线用药。
目前，欧美国家对芳香化酶抑制剂的临床应用，仍较多作为内分泌治疗的二线辅助用药。但随着来曲唑渐渐成为与他莫昔芬同样的首选用药后，甚至表现出了比后者更佳的前景，笔者相信此新热点将会使芳香化酶抑制剂在乳腺癌的应用中，具有更加广阔的未来。
芳香化酶抑制剂的用药策略
他莫昔芬作为长期以来乳腺癌的一线用药，广泛应用于各期乳腺癌雌二醇相对结合力强者的内分泌治疗，但对有些患者，他莫昔芬的有效率低且易产生耐药，甚至随着用药时间的延长，其有效率可能明显下降。有资料表明，乳腺癌细胞对他莫昔芬的反应，随时间推移，即2～5年左右而变化。在最终无效后，他莫昔芬反而会产生雌激素样作用，故易引起子宫内膜增生，增加了子宫内膜癌的发病率。
早期，人们发现他莫昔芬耐药与雌二醇受体丢失、结构变异及他莫昔芬代谢变化有关。近年来，人们又发现雌二醇受体后调节作用异常也是其耐药产生的重要机制之一。由于芳香化酶抑制剂的作用机制与雌激素受体抑制剂不同，故而人们考虑将二者联合使用或者序贯使用，对他莫昔芬辅助治疗复发或者不能耐受的患者采取这种方法，可以提高疗效，但也有临床前实验表明疗效并无明显提高。此外，一项为期5年的临床研究，正在比较瑞得宁和他莫昔芬联合或单独用药的疗效；另一研究在比较他莫昔芬连续用药5年和他莫昔芬用药2～3年后改用瑞得宁或依西美坦的效果；同样地，人们也在观察来曲唑和瑞得宁单独用药或先后用药的疗效。
展望
肿瘤组织内的芳香化酶，在肾上腺和卵巢来源的雄激素转化为雌素过程中发挥了重要作用。因此，芳香化酶抑制剂作为一种内分泌治疗手段将会随着研究而进一步深入发展。芳香化酶抑制剂治疗雌激素依赖性肿瘤的应用基础和临床研究，以及它与其他治疗手段相结合方面，对于发现更具特异性、疗效更高、副作用更少、更安全的内分泌治疗药物都具有特别重大的意义。
|