一、口服抗糖尿病药物治疗

    (一)治疗原则

    1. 口服抗糖尿病药(OAD)治疗前须强调如下基础治疗。

    ●病人教育。

    ●饮食调整。

    ●适当体力活动。

    ●血糖和尿糖监测。

    2. 经上述基础治疗，4周后仍未达标者，可予以药物治疗。

    3. 超重和肥胖者与非超重者的治疗方案不同，参见处理原则。

    4. 如需联合治疗，宜选作用机理不同的口服药。一般建议二联，三联甚不经济。

    (二)磺酰脲(SU)类药

    磺酰脲类药临床应用至今已有40余年。

    1. 结 构

    磺基与酰脲基的结合是降糖作用的基团，R1和R2的种类决定了各种SU的作用强弱与长短。

    2. 种 类

    ●第一代：始于50年代，主要有甲磺丁脲(常用量：0.5～3.0g/d)和氯磺丙脲，后者现已不用。

    ●第二代：始于60年代末，主要有格列苯脲(优降糖)2.5～15mg/d，格列齐特或达美康80～160mg/d，格列吡嗪 (美吡哒或优哒灵2.5～20mg/d、瑞怡宁5～10mg/d)，格列喹酮(糖适平)30～180mg/d，格列波脲(克糖利)25～ 30mg/d。90年代末，新一类SU药有格列美脲，2～6mg/d，自小剂量开始顿服或二次分服。低血糖反应较少见。

    3. 降糖作用强度

    ●SU与受体的亲和力决定降糖强度，在常用剂量时，其强度大致为：格列苯脲>格列齐特>甲磺丁脲>格列波脲，格列吡嗪>格列喹酮

    ●SU的作用强度还和与受体结合的时间长短、代谢清除率有关，也取决于β细胞的损害程度

    4. 主要不良反应

    ●低血糖：大多见于剂量过大、不定时进饮食、大量饮酒、年老体弱或消瘦者及肝肾功能损害者

    ●高胰岛素血症和体重增加

    ●消化道反应：药物性肝损害较少见

    ●过敏反应：以皮肤为主

    5. SU的临床应用原则

    (1)适应证

    经饮食和运动治疗2～4周以上，血糖尚未控制的2型病人，可单独或与其他OAD或与胰岛素联合使用。

    (2)禁忌证及不适应证

    ●1型糖尿病

    ●糖尿病并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒

    ●已有明显心、脑、肝、肾、眼部并发症者

    ●2型糖尿病病人伴应激状态者(如感染、手术、创伤、妊娠、分娩等)

    (3)选择

    要考虑药物的作用强度、作用时间长短、代谢与排泄途径、不良反应、病人年龄、活动强度等。

    长效：优降糖(作用最强)、氯磺丙脲(已不用)、瑞怡宁、格列美脲。

    中效：达美康、克糖利、糖适平(对肾脏影响较轻)。

    短效：D860、美吡达。

    (三)双胍(BG)类药

    始用于50年代末，目前主要使用二甲双胍(MF)，如格华止等。

    1. 结构

    2. 作用机理

    ●抗高血糖作用：降低高血糖，但不引起低血糖

    ●改善胰岛素敏感性和控制体重

    ●调脂作用：MF可抑制小肠的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇合成，也可减少VLDL合成

    ●减少纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平

    3. 剂量

    ●抗高血糖作用：每日500～1000mg

    ●改善胰岛素敏感性：每日1500～3000mg

    4. 不良反应

    ●胃肠道不良反应：胃液分泌增加与肠动力增强，恶心，呕吐

    ●乳酸性酸中毒：每年10万人中约有3人发病

    5. 适应症

    ●以2型糖尿病病人为主，也可配合胰岛素用于1型患者

    ●可单独用于肥胖的糖尿病病人，可使血糖和体重下降，降低VLDL、TG与胆固醇

    ●可与SU或α-糖苷酶抑制剂合用

    6. 禁忌症或不适应症

    ●肝、肾功能损害者

    ●妊娠时

    ●低血氧状态：如心衰、休克、慢性肺功能不全等，脱水、严重感染、创伤、手术、新近心肌梗死等

    ●酗酒者

    ●活动性溃疡病

    (四)α-糖苷酶抑制剂(α-GDI)

    α-糖苷酶(α-GD)活性主要位于小肠上部绒毛膜细胞处，碳水化合物在此可迅速吸收，导致餐后血糖高峰。正常时小肠较低部位(如回肠)虽然有α-GD存在，但因其作用底物(碳水化合物)含量较低，故α-GD活力很弱。α-GDI于口服后能可逆性抑制上部小肠α-GD的活力，剂量相关地限制小肠对碳水化合物的消化，明显延迟碳水化合物消化吸收，使餐后血糖上升幅度减弱。

    α-GDI对不同α-GD的抑制强度不同，依次为对葡萄糖淀粉酶的抑制>蔗糖酶>麦芽糖酶>异构麦芽糖酶。

    1. 临床应用

    可用于1型、2型糖尿病病人，可以单用，也可以与其他OAD或胰岛素联合应用，主要降低餐后血糖，对于空腹血糖也有间接下降作用。α-GDI主要对碳水化合物起作用，对蛋白质和脂肪餐无作用。

    2. 剂量与用法

    拜唐苹，宜小剂量(25～50mg/d)开始，并隔1～2周后渐递增，宜在用餐即时嚼碎吞服。50～100mg，每日三次，可获良好效果，每日不超过600mg。倍欣每餐即时服用0.2～0.4mg

    3. 禁忌症

    ●肠道炎症、慢性肠道疾病或消化不良、肠梗阻、腹水等

    ●肝肾功能异常者

    ●急性感染发热者

    ●孕妇、儿童

    ●酗酒者

    4. 不良反应

    ●腹胀，有时轻泻

    ●低血糖：α-GDI本身不会引起低血糖，但与SU或与胰岛素联用可以发生低血糖，此时宜服用葡萄糖解救，严重时需静滴葡萄糖

    (五)非SU类胰岛素促分泌剂

    除SU类外尚有其他胰岛素促分泌剂。Pepaglinide(诺和龙)，为甲基甲胺苯甲酸(CMBA)家族的第一个衍生物，其结构与传统的SU不同，与在β-细胞上的结合部位也与SU不同，但其作用也通过ATP敏感的钾通道关闭和钙通道的开放，增加细胞内钙离子浓度而刺激胰岛素释放。口服后30分钟即出现促胰岛素分泌反应，通常在进餐时服用，剂量因血糖水平而异，一般为一餐一剂，每剂0.5mg。

    (六)胰岛素增敏剂

    对2型糖尿病和肥胖病患者，噻唑烷二酮类(TZD)药物可促进胰岛素介导的葡萄糖利用和改善β-细胞功能。TZD制剂能调节增加胰岛素的效应，包括影响胰岛素受体的酶活性，胰岛素受体磷酸化，胰岛素受体数量及肝糖输出，所以称作胰岛素增敏剂。已在临床应用的有曲格列酮(因有肝损害，现已停用)、吡格列酮与罗格列酮。如无胰岛素存在，TZD不降血糖。TZD与胰岛素、SU或二甲双胍合用，可进一步改善2型糖尿病病人的血糖控制，TZD也可使IGT恢复正常，延迟患者向糖尿病发展。服药期间，注意肝功能。罗格列酮剂量2～4mg，每日1～2次，吡格列酮15～30mg，每日1次。

    1. 适应证

    ●胰岛素抵抗：TZD与MF或SU合用可改善2型糖尿病病人的胰岛素敏感性，也可改善β细胞功能

    ●2型糖尿病病人每日使用胰岛素>40单位，而HbAlc≥8.5%者

    2. 不良反应

    ●服药期间定期注意肝功能改变

    ●TZD能引起水肿和血液稀释，红细胞和血红蛋白降低

    (七)口服抗糖尿病药的合理使用

    口服抗糖尿病药物包括降糖药和抗高血糖药。降糖药常可引起不同程度的低血糖症，如SU类和非SU类胰岛素促分泌剂；抗高血糖药仅在高血糖时能降低血糖浓度接近正常，但如单独应用不会引起低血糖症，如二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂等。

    1. 了解病情

    ●不盲目开处方

    ●了解禁忌证。如：肝、肾功能损害、妊娠等，掌握适用证

    ●注意特殊情况：妊娠、老年或少年、活动强度、饮酒史、体重等

    ●注意慢性并发症或夹杂症及治疗

    2. 了解饮食习惯，包括总热量、比例和分配

    3. 了解药物特性，正确用药

    4. 血糖监测不要忽视凌晨和睡前时相

    ●低血糖

    ●反应性高血糖(抗糖药剂量偏多)

    ●黎明高血糖现象(抗糖药剂量可能不足)

    (八)控制目标

    详见糖尿病的处理

    二、胰岛素治疗

    (一)胰岛素治疗的指征

    在以下情况时，需用胰岛素进行常规治疗。

    1. 1型糖尿病患者

    2. 2型糖尿病患者经饮食控制、运动和口服抗糖尿病药治疗，血糖未达到理想指标者

    3. 难以分型的消瘦糖尿病患者

    4. 妊娠期糖尿病和糖尿病伴妊娠

    5. 部分糖尿病特殊类型，参见表1

    6. 糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗透性昏迷

    7. 糖尿病合并感染、手术、急性心肌梗死、中风等应激状态和严重糖尿病血管并发症以及活动性肝病等

    (二)第一阶段(2型糖尿病)

    1. 对象

    2型糖尿病患者使用口服抗糖尿病药物不能达到理想指标者。对2型糖尿病患者合并酮症酸中毒、感染、手术或其他疾病时，可参见有关章节的治疗。

    2. 方法

    维持原有口服抗糖尿病药治疗，睡前(22时左右)加用中效胰岛素一次，初始剂量0.1～0.2u/kg，皮下注射，胰岛素注射前1/2小时配餐一次。

    ●检测空腹血糖(目标：4.4～6.1mmol/L)。

    ●如果血糖得到控制，维持目前治疗。

    ●如果血糖不能控制，增加胰岛素剂量，每次2～4u，每3～7日调整一次。必要时也可减量。

    ●如果血糖仍不能控制，进入第二阶段。

    注：每次调整胰岛素剂量后，以及维持治疗时，均需随访血糖防止低血糖。

    (三)第二阶段(2型糖尿病)

    1. 对象

    第一阶段治疗不能达到理想控制指标者。

    2. 方法

    停用原有口服药物治疗，改用每日二次胰岛素皮下注射治疗。每日剂量宜参考第一阶段结果个体化。

    早餐前1/2小时 餐前1/2小时

    每日剂量分配 2/3 1/3

    正规(R)：中效(N) 1∶2 1∶2

    ●如果患者自行抽取混合胰岛素,须采用同一公司的产品或可使用30/70预混胰岛素(30%正规和70%中效)。

    ●如果监测血糖得到控制，维持目前治疗。

    ●如果血糖不能控制，调查胰岛素剂量，每次2～4u，二次调整间隔3～7日。必要时也可减量。

    ●如果血糖仍不能控制，进入第三阶段。

    注：如果同时合并使用口服抗糖尿病药，应酌情减少胰岛素剂量(以下同)。

    (四)第三阶段(2型糖尿病)

    1. 对象

    第二阶段治疗仍未能达标者。

    2. 方法

    改用每日三次胰岛素餐前1/2小时皮下注射治疗。每日剂量宜参考第二阶段结果个体化。

    早餐前 中餐前 晚餐前 睡前

    每日剂量分配 2/3 0 1/6 1/6

    R∶N 1:2 0 R N

    ●如果监测血糖得到控制，维持目前治疗。

    ●如果血糖不能控制，调整胰岛素剂量，每次2～4u，二次调整间隔3～7日。必要时也可减量

    注：如果同时合并使用口服抗糖尿病药，如二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂，应酌情减少胰岛素剂量；每次调整胰岛素剂量后，以及维持治疗时，均需随访血糖防止低血糖

    ●如果血糖仍不能控制，进入第四阶段

    (五)第四阶段(2型糖尿病)

    1. 对象

    第三阶段治疗仍未能达标者。

    2. 方法

    改用每日四次胰岛素餐前皮下注射法。

    早餐前 中餐前 晚餐前 睡前

    R R R N

    或：R+N R R N

    ●每日剂量参考第三阶段结果个体化

    ●观察和剂量调节原则与以前各阶段同