【关键词】  肝炎病毒，乙型； 拉米夫定； YMDD变异； 治疗，个体化
Individual therapy for the patients with YMDD mutation in HBV by lamivudine. LIU Zhuang.
【Key words】    Hepatitis B virus;  Lamivudine;  YMDD mutation;  Individual therapy
【First author抯 address】    Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China

　　随着拉米夫定应用时间的延长，病毒变异的问题日渐突出，不同肝病患者出现病毒变异后情况不同，因此应给予不同的治疗对策。

1．资料与方法：3例患者均为在我科住院或门诊治疗的乙型肝炎病例。肝功能使用全自动生化分析仪检测，乙型肝炎病毒（HBV）标志物采用微粒子酶免荧光分析法（MEIA）检测，试剂使用美国雅培公司提供的Abbott试剂盒，HBV DNA采用荧光聚合酶链反应（PCR）定量检测，YMDD变异采用限制性内切酶长度多态性（IFLP）分析法检测。病例1，男，41岁。发现HBV感染12年，肝功能异常2年，HBV复制指标阳性。诊断：慢性乙型肝炎。干扰素治疗效果不理想。于2000年4月开始服用拉米夫定，肝功能恢复，HBV e抗原（HBeAg）降至67.30s/co，HBV DNA降至2.29×103拷贝/ml。服用27个月，于2002年7月出现病情反复，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升至488U/L，HBeAg 201.38s/co，HBV DNA 7.28×106拷贝/ml，检测YMDD变异（+）。使用甘草甜素、苦参素等治疗，效果不明显。于2002年10月停用拉米夫定，改用干扰素治疗。治疗1个月时患者ALT一度升至582U/L，2个月时，ALT恢复正常，HBeAg降至19.35s/co，HBV DNA降至1.25×103拷贝/ml。症状消失，病情稳定。2003年3月化学检验示ALT正常，HBeAg 8.05s/co，HBV DNA 2.25×103拷贝/ml。病例2，女，58岁，HBsAg（+）多年，ALT 98U/L，白蛋白（Alb）34g/L，胆碱脂酶（CHE）3700U/L，凝血酶原活动度（PTA）62%，末梢血白细胞（WBC）、血小板（BPC）均减少，胃镜提示食道下段静脉轻度曲张，HBV复制指标阳性，诊断为肝炎肝硬化代偿期。2001年1月开始服用拉米夫定，用药3个月ALT恢复正常，HBV DNA阴转。用药11个月出现HBeAg血清转换，但ALT上升达218U/L，HBV DNA为4.25×107拷贝/ml。先后加用单磷酸阿糖腺苷（Ara-Amp）、胸腺肽、苦参素、甘草甜素等药物，疗效欠佳，乏力、腹胀等症状明显，ALT持续在100～200U/L之间， CHE降至1465U/L，PTA 55%，HBeAg始终(-)，HBV DNA在105～107拷贝/ml，YMDD检测（+），伴有野毒株感染。于2002年9月住院治疗，未停用拉米夫定，加用大剂量的复方甘草甜素（160mg/d）抑制肝细胞炎症，α1－胸腺素调节免疫功能，患者应答较好，肝功能好转。用药3个月时ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）均正常，CHE升至4056U/L，PTA 68.8%，HBV DNA降至3.2×103拷贝/ml。复方甘草甜素逐渐减量至停药，病情无反复。出院后2个月复查ALT、AST均正常，CHE 5365U/L ，ALB 39.8g/L，PTA 81.7%，HBeAg（－），HBV DNA 3.19×103拷贝/ml。病例3，男，44岁，发现HBV表原抗原（HBsAg）（+）、肝功能异常7年。诊断为慢性乙型肝炎早期肝硬化。1999年初开始应用拉米夫定，早期疗效较好，HBV DNA阴转，HBeAg处于低水平。用药近2年，出现ALT升高，轻度黄疸，检测YMDD变异（+），停药后1.5个月病情恶化，总胆红素（TBil）128μmol/L，Alb 27.6g/L，CHE 1482U/L，PTA 34.2%，并出现腹水，腹腔感染，HBV DNA转阳（1.56×107拷贝/ml），HBeAg 227.2s/co，于2001年3月和11月先后2次住院，加用磷甲酸钠、苦参素、甘草甜素等治疗，病毒持续高水平复制，肝脏功能失代偿，黄疸不退，反复出现胸、腹水和感染，诊断为慢性重型肝炎。停用拉米夫定7个月时复查YMDD变异（-），由于其他药物无法控制病情，于2002年1月再用拉米夫定，用药2个月HBV DNA阴转，肝脏失代偿情况好转。用药1年后复查肝功能ALT 23U/L，TBil 45.9μmol/L，Alb 45.9g/L，CHE 3030U/L，HBeAg 1.66s/co，抗-HBe（＋），HBV DNA（－）。

2．讨论：3例慢性HBV感染者肝病程度不同，用药11个月～27个月出现YMDD变异，由于肝脏代偿功能及处理方法不同，所导致的结果也不同：（1）对于普通的慢性乙型肝炎，肝脏代偿功能较好者，出现YMDD变异病情反复后，可停用拉米夫定，改用其他抗病毒治疗及有效的护肝治疗，以干扰素和甘草甜素类药物较理想。停用拉米夫定4～6个月后，YMDD变异可能消失，再用拉米夫定治疗仍有效。（2）对于活动性肝硬化患者，如肝脏尚有部分代偿功能，无黄疸及并发症，可停药观察，应用Ara-Amp或磷甲酸钠等抗病毒药物抑制野毒株复制，加大甘草甜素剂量，减轻肝细胞炎症。如有YMDD变异株和野毒株并存，建议不停用拉米夫定，可加大甘草甜素的剂量，如能应用α1－胸腺素可促进病情缓解。（3）对于肝脏代偿功能差的患者，出现YMDD变异后不能轻易停用拉米夫定，以免造成停药后野毒株复制所致的肝脏炎症加重。加用免疫调节剂（胸腺肽和α1－胸腺素）、其他抗病毒药物（磷甲酸钠、Ara-Amp、苦参素等）及甘草甜素类药物，或者用恩替卡韦替代拉米夫定（恩替卡韦可能对拉米夫定耐药者有效）。（4）鉴于拉米夫定停药及YMDD变异后处理困难，因此要严格掌握用药的适应证。