基于本病的自然史。Hutter等指出，刮除者约有30%在2年内复发，50%在5年内复发。所有复发病人中90%发生在5年以内。因此5年以后的局部复发应考虑有恶性变可能。他们报告经1次手术而治愈仅1/3病例，经两次手术治愈者亦为1/3病例，其余1/3则经3～5次手术才得根治。 因此若希望1次手术获得治愈，必须采取根治性手术，即彻底切除肿瘤，包括适量正常组织的大块切除术。彻底刮除和植骨Thompon的报导第1年后复发率为29.6%至第5年复发率上升至54.1%，约有10%的骨巨细胞瘤转变为恶性。这同样说明对大多数的骨巨细胞瘤来说刮除和植骨的治疗是不太合适的，对躯干骨的巨细胞瘤经刮除和植骨后其预后比肢体骨者为优。经刮除而反复复发的病例，有恶性变可能者节段切除术应考虑选用，节段切除同时可行关节融合术，半关节移植术或假体成形术。
对原发恶性巨细胞瘤或恶变的肉瘤者需作截肢，肿瘤病变范围广泛或已侵入软组织内节段切除后难以重建肢体功能或不能达到根治要求者也须考虑截肢。
放射照射后发生肉瘤变的机会较多，只有在人体的某些部位不适宜手术时才可谨慎选用。