（二）慢性肝炎　慢性病毒性肝炎目前尚缺少物效治疗方法，鉴于本病的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和患者免疫系统的效应等因素有一定关系，故应用抗病毒药物、调整机体免疫功能及改善肝细胞功能的药物治疗，可能起一定作用。

    1.抗病毒药物　对乙型肝炎病毒有抑制作用的药物有干扰素（interferon、IFN）、阿糖腺苷（Ara-A、vidarabine）、一磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP）、阿昔洛韦（无环鸟苷acyclovir）、磷甲酸钠（foscarnet）、叠氮脱氧胸腺嘧啶核苷（AET）、右旋儿茶素（cyanidanol-3）、利已韦林（三氮唑核苷、ribavirin）及干扰素诱导剂——聚胞嘧啶核苷酸（简称聚肌胞，即polyl:C）等。其中以干扰素和阿糖腺苷、干扰素和无环鸟苷联合应用，激素与重组α干扰素先后使用对消除HBV复制标志较为有效。

    干扰素（IFN）有α-IFN、β-IFN和γ-IFN三种，分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生，以α-干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和复制，但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白（AVP），后者可抑制病毒mRNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及2＇5＇寡腺苷合成酶（2＇5＇AS）的产生，然后2＇5＇AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成2所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到阻抑。干扰素对B细胞的功能，在一定条件下起抑制或增进作用，如干扰素浓度高时有明显抑制抗体反应，临床应用大剂量IFN-α治疗慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复，其作用亦系干扰素抑制B细胞的作用，使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。干扰素对效应细胞的作用，它可以增加组织相容抗原-Ⅰ（HLA-1）的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。此外还证实γ-干扰素有增加白细胞介素-2（IL-2）受体作用，而IL-2又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生γ-IFN，故IL-2与γ-IFN在功能上有密切联系和协调作用。

    应用干扰素治疗慢性乙型肝炎目的是清除体内HBV-DNA及HBeAg，并诱导血清中HBeAg转化为抗-HBe，肝细胞核内HBcAg使其消失，肝脏组织学病变改善及ALT恢复正常。干扰素治疗慢性乙肝的疗效从30%～60%不等。通过近几年来作者应用干扰素的经验，选择以下情况的慢性乙肝病人应用干扰素治疗有较好的治疗反应：即①治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力有持续升高者；②治疗前血清HBeAg的P/N值异常而偏低（P/N5-8）或HBV-DNA水平低（＜100pg/ml）者；③有明确急性发病史，病情较短者；④应用干扰素剂量宜大（300万～600万单位，隔日皮下或肌肉注射1次，即3～6Mu/隔日，疗程宜长，一般6～12个月为一疗程；⑤肝脏病理有活动性炎症病变9如有碎屑样坏死）者疗效佳；⑥无重叠感染者（如丙型肝炎、丁型肝炎等）；⑦无HIV感染或免疫抑制治疗者；⑧肝组织内含铁量低者；⑨治疗期间血清中无干扰素中和抗体产生者；⑩女性患者疗效比男性为佳。本院自1988～1993年应用γ-干扰素治疗43例慢性乙型肝炎，干扰素用量3Mu/d×2周，继之3Mu/qod×14周，共治10例，干扰素用量为1M～1.5Mu/d×16周，共治15例，0.25Mu～0.5Mu/d×16周，共治10例，用量0.015Mu～0.03Mu/d×16周，共治8例，均为肌肉注射，结果：3Mu组的10例中有5例（50%）HBeAg阴转，1Mu×1.5Mu组的15例慢性乙肝中有4例（26.6%）HBeAg阴转，而应用小剂量（＜0.5Mu）干扰素的18例无1例HBVM阴转。本院又于1990年起用α1b基因工程干扰素（国产，现名赛若金）治疗20例慢性乙型活动性肝炎（CAHB）患者，剂量为4Mu/d（16例、6Mu/d及2Mu/d各2例，2个月为一疗程。结果HBeAg的阴转率为55.0%（11/20），11例HBeAg阴转患者中，同时抗-HBe阳转者为6例（54.5%）。对照组14例CAHB患的血清HBeAg及抗-HBe治后均无变化。

    干扰素对慢性乙肝的疗效较已肯定，近期Marracher综合文献应用α2b干扰治疗440例慢性乙肝的结果，治疗HBeAg、HBV-DNA及HBsAg的阴性率分别为51%～66.49%、49%～72%及2.5%，抗HBe阳性率为44%～62%。治疗3～6月，肝组织学改善占24%～60%。

    α-干扰素对慢性丙型肝炎的治疗，综合18篇有关文献表明，在不同剂量和用药时间长短以及病情或病毒基因的差异与干扰素的疗效有很大区别。在丙型肝炎中，大多数早期的研究均以肝功能ALT、AST水平的变化判定治疗的效果。对α-干扰素治疗有反应的病人，常表现治程中ALT、AST活力有明显下降，能完全复常者可达50%以上。但当停药后ALT又异常者亦有50%。从大多数临床资料观察α-干扰素应用剂量在3Mu以上，疗程在6～12个月的一些病人ALT持续在正常范围者占多数，若测定血清HCV-RNA由阳性转为阴性者，则能确定临床基本治愈。HCV-RNA定量测定是预测α-干扰素治疗疗效，调整剂量及决定疗程的可靠指标。与α-干扰素治疗疗效有关因素有以下几方面：①病程短，早期用α-干扰素治疗者；②HCV-RNA水平低者；③应用α-干扰素剂量大（4.5Mu～6Mu或10Mu/d～qod）治疗疗程＞6个月，长者可达1年或更长；④HCV基因Ⅲ的病人；⑤用药后ALT在2个月后能持续正常者的慢性丙肝病人往往能取得良好的疗效。

    阿昔洛韦（无环鸟苷）在细胞内能转变为具有抗病毒活性的三磷酸无环鸟苷，后者具有抑制病毒DNA多聚酶和中止病毒DNA链延伸的作用。无环鸟苷对病毒DNA多聚酶的抑制作用，比对宿主细胞DNA多聚酶的抑制作用强10～30倍，约3000倍的抑制病毒增殖浓度才能抵制宿主细胞的生长，故其对机体毒性极低。阿糖腺苷对慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者清除HBV复制标志的效果约20%（16/80），无环鸟苷对抑制血清HBV有效率约26.6%（4/15）；而以上药物分别与干扰素联合治疗时可提高疗效。1981年Scullard等对16例慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者使用IFN Ara-A联合疗法，治后HBeAg转阳者43.7%（7/16）。1987年Man等采用IFN与脱氧无环鸟苷联合治疗18例慢乙肝患者，治后HBeAg转阴者38.9%（7/18）。此外，激素与抗病毒药先后应用，对慢乙肝患者HBeAg转阴等有较好作用。Yokosuka等对29例HBeAg阳性的慢性肝炎患者分3组治疗，第1组9例先用强的松龙，每日40mg，连用4周，隔1～2周继用Ara-A，剂量为每日5～10mg/kg静注，持续4～8周。治后HBeAg转阴者6例（67%），DNA多聚酶活性消失者7例（78%）。第2组10例单用阿糖腺苷，剂量为每日5～10mg/kg，4～8周为1疗程，治疗后HBeAg转阴者1例（10%）、DNA多聚酶活力消失者6例（60%）。第3组10例为对照（未用激素或Ara-A），HBeAg转阴者2例（20%），DNA多聚酶活性消失者2例（20%）。近年来文献报道激素与重组α干扰素（基因工程制备的干扰素）先后治疗慢乙肝患者能提高疗效。1988年韩国召开亚太地区干扰素会议，综合日本、香港、台湾报道215例慢乙肝患者中，应用激素与重组α-2b干扰素9INTRON-A）先后投药的疗效，结果HBeAg阴转率为76.0%、HBV-DNA阴转率80%，抗-HBe阳转率24.6%，ALT恢复正常82.3%。1989年我院等应用激素与INTRON-A先后疗法，治疗9例慢乙肝患者，结果HBeAg转阴为7/9例，同时抗-HBe阳转为5/9例。药物使用方法为：先予强的松龙治疗4周（40mg/d×14天，继以20mg/d×14天），然后撤除强的松龙，间歇1周后再予INTRON-A治疗。剂量为2.5×106～5×106IU，每日肌注1次，连续2周，第3周开始，同一剂量1周3次，共14周。药物副作用有发热、全身酸痛、白细胞减低等，停药后即消失。

    干扰素诱导剂-聚肌胞对清除HBeAg和降低DNA多聚酶活性似有一定疗效。本品与Ara-A联合治疗慢乙肝患者可巩固疗效，我院曾报道应用Ara-A4周疗法之后，给予聚肌胞，隔日肌注4mg，连续3个月，与对照组相比，HBeAg、HBV-DNA和DNA多聚酶阴转率有明显差异。

    2.免疫调节剂
    ⑴免疫抑制疗法：常用药物有肾上腺皮质激素（强的松、强的松龙、地塞米松、琥珀酰氢可的松等）、强力新、秋水仙碱、硫唑嘌噙等。激素治疗病毒性肝炎的新概念是抑制迟发型免疫反应，可使胸腺萎缩、破坏，从而减少淋巴细胞的生成。激素可增加肝糖原，促使肌肉和骨骼的蛋白质分解，相反，在肝内可促使肝细胞合成蛋白质。文献报道小剂量激素能促进机体巨噬细胞吞噬作用，中、大剂量激素有抑制细胞的吞噬功能，故病人长期使用激素易发生继发感染。激素有保护肝细胞的溶本科体膜和线粒体的作用，并能促进毛细胆管内胆汗的排泄，故而有退黄利胆作用。但本品有抑制抗体产生，招致形成肝炎病毒携带状态的可能，故应严格掌握适应证。慢性活动性肝炎（慢活肝）应用激素的指征为：①病情反复波动，伴有肝外自身免疫状态的症状和体征，如慢性多发性关节炎、慢性肾小球肾炎、慢性溃疡性结肠炎、桥本氏甲状腺炎、脉管炎、皮肌炎等；②肝功能异常，如血清球蛋白明显增高、A/G倒置、转氨酶反复异常，且AST∶ALT＞0.5∶1，并伴黄疸经其他治疗无效者；③免疫球蛋白明显增高、类风湿因子（RF）和自身抗体（如平滑肌抗体、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗甲状腺抗体、抗肾抗体、抗胆管抗体、抗枯否氏细胞抗体、抗心肌抗体、抗-LSP和抗-LMA等）持续阳性者；④HBV标志以阴性为宜；⑤无激素治疗禁忌证（如高血压、糖尿病、溃疡病、高脂血症等）者；⑥慢性淤胆型肝炎等。采用激素治疗慢性活动性肝炎各学者意见尚未完全一致，宜根据口才的临床特点、实验室检查以及病理与免疫学指标等作出决定。若能严格掌握指征，则可能取得一定效果。

    强力新（Minophagen-C）为一种类皮质激素的新制剂，主要成分为甘草酸。日本龄木宏等应用本品治疗慢性肝炎67例，临床疗效达68.6%（46/67），对照组66例中仅17例有效（25.7%）。国内汪俊韬等应用强力新治疗25例慢性肝炎，同期内以安慰剂治疗23例慢活肝，并以双盲法对照，证实强力新组在用药后2～4周时的降酶（ALT）作用显著优于对照组，但最终疗效与对照组相比，无显著差异。本院曾用国产强力新（强力宁）注射液并以双盲对照法治疗慢性肝炎34例，证实本药对慢性肝炎的临床疗效为82.4%（28/34），对肝功能ALT及AST异常者降酶有效率分别为82.4%及62.9%。吴唯一等报道用强力宁治疗104例慢性肝炎，显效53例，有效38例，无效13例，总有慢性肝炎，显效53例，有效38例，无效13例，总有效率87.5%，降酶（ALT）效果取决于强力宁剂量，常用剂量为160～240mg加于10%葡萄糖250～500ml静脉滴注，每日1次，1～2个月为一疗程。在鼠的动物实验中，强力新能诱导动物体内干扰素的产生。熊田博光等报道8例HBeAg阳性慢活肝患者，用强力新治疗后有6例转阴，其中3例产生e抗体。本院对10例慢活肝应用强力新治疗前后分别测定患者血清中干扰素滴度，结果未证实本品有诱导病人体内产生干扰素的作用。文献报道强力新除有类激素作用外，并可降低胆固醇、抗过敏和阻止抗原抗体复合物的形成。有关强力新治疗慢性肝炎的作用机理目前尚未十分清楚，其远期疗效亦有待进一步观察。

    秋水仙碱（colchicine）为治疗痛风药物，近年来少数学者用以治疗慢活肝和肝硬化，获得一定疗效。1973年Kojkind等指出本品具有抑制肝脏纤维化的作用。Shek等证实秋水仙碱能杀伤抑制性T细胞（Ts），从而消除Ts对抗体形成的抑制作用。周明行等报道，应用秋水仙碱治疗12例慢活肝患者，治后显效，有效者分别为5例和3例，有效率为66.7%（8/12）。动物实验证实，秋水仙碱对中毒性肝炎小鼠的肝细胞病变有修复作用。临床治疗剂量为每次0.5mg，每日服2次，3个月为一疗程。本品的副作用为可使白细胞及血小板减少。

    ⑵免疫促进剂：慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能大多低下，致使肝炎病毒在体内持续存在，通过免疫反应产生肝细胞坏死。如能使机体细胞免疫功能恢复，病毒有可能得以清除，从而使疾病恢复。试用的药物有免疫核糖核酸、胸腺肽、猪苓多糖、香菇菌多糖、云芝胞内多糖及白细胞介素-Ⅱ等。免疫核糖核酸系从HBsAg免疫的动物脾及淋巴结提取而得，具有免疫生物活性。文献报道18例慢性乙型肝炎患者，经本品治疗后，有7例HBeAg转阴，而对照组15例中，仅1例HBeAg转阴。本院用免疫核糖核酸治疗9例慢活肝患者，结果4例HBeAg转阴，其中2例产生e抗体。用法：每周2次，每次皮下注射2ml，两个月为一疗程。用药期间未见不良反应。胸腺肽在体外能促进T细胞的成熟分化，系从牛或猪胸腺中提取的血清胸腺因子，临床治疗慢性乙型肝炎患者似有免疫增强作用。用法：每周2次，每次肌注4mg，2～3个月为一疗程。治程中少数患者转氨酶可暂时上升，但不影响治疗。猪苓多糖为中药猪苓中提取的有效成分，实验证明有减轻肝损伤及促进肝脏再生的作用。文献报道150例慢性乙型肝炎中，用药后有60例HBeAg转阴，而对照组36例中仅1例HBeAg转阴。用法：每日1次，每次20～40mg作深部肌注，连续20天，休息10天，3个月为一疗程。应用本品无明显副作用。香菇菌多糖是从香菇菌深层培养的菌丝体和发酵液中得到的多糖体，国内几家医院临床试用，对慢性乙型肝炎的有效率为52.8%，比对照组36.8%略佳。但HBV标志转阴率仅17%。用法：每日2次，每次口服5片（每片含2mg），2～3个月为一疗程。云芝胞内多糖为杂色云芝菌发酵菌丝提出的一种葡聚糖，在动物体内可诱生干扰素，能促进吞噬功能，对实验性四氯化碳引起的肝损害有保护作用。穆国尧等报道用云芝胞内多糖治疗慢性乙型肝炎47例，HBsAg转阴或滴度下降者12例，病人非特异性免疫功能有所增加。用法：每日3次，每次口服1克，连续3个月。白细胞介素-Ⅱ（IL-Ⅱ）治疗慢性乙型肝炎国外已有报道，在乙型慢活肝时，T淋巴细胞产生白细胞介素-Ⅱ低下，以外源性基因重组的IL-Ⅱ治疗，可使HBV复制标志转阴，DNA多聚酶活力亦降低，国内亦已在试用中。对慢性乙型肝炎的治疗剂量为每周2次，每次1000单位，2～3个月为一疗程。

    3.改善肝细胞功能的药物　慢性肝炎患者可适量补充多种维生素（复合维生素B、B1、C、K等），以促进消化功能、提高食欲，对促进肝细胞的修复有一定作用。1、6-二磷酸果糖（FDP）为高能量细胞促进剂，它与肝细胞膜表面接触后，产生二磷酸果糖激酶，后者能促进细胞内ATP合成增加，使细胞的钠泵作用加强，有利于细胞内外钾、钠离子的交换，从而使肝细胞混浊肿胀、水肿样病变得以修复，肝细胞功能亦随之恢复。用法：每日1次，每次5～10克加于5%葡萄糖液或缓冲液100ml内静脉滴注，2周为一疗程。本品适用或缓冲液100ml内静脉滴注，2周为一疗程。本品适用于病情较重的慢活肝伴有黄疸的病人。阿卡明（aicamin）可改善肝脏的蛋白、脂肪和糖代谢，对降低转氨酶亦有一定作用，剂量为每日3次，每次口服0.1～0.2g，2～3个月为一疗程。

    中草药及其制剂对改善肝细胞功能及临床症状均有一定作用。常用者有五味子单体合成剂——联苯双脂、垂盆草、鸡骨草、葫芦素片、水飞蓟（益肝灵）、齐墩果酸片、甘草甜素片、黄芩甙、茵栀黄、青叶胆、螃蜞菊、肝炎灵（山豆根）、苦参片、黄芪、丹参、护肝片等，其中以联苯双脂、精制垂盆草、肝炎灵等降酶效果最明显，但停药后部分病人的酶值又复升高，以上药物的作用机理尚在深入研究中。

    （三）重症肝炎的治疗　急性重症肝炎病死率高，目前尚无满意的特殊治疗，故采取综合性治疗措施很有必要。

    1.一般治疗　患者应绝对卧床休息，防止交叉及继发感染，对意识障碍病人应注意皮肤、口腔护理，避免褥疮及呼吸道感染，病室内定时作紫外线消毒，工作人员严格执行隔离消毒制度，对长期静脉输液及保留导尿管者应防止继发感染。饮食以清淡低脂流质为主，对昏迷病人应予鼻饲，每次鼻饲前应抽胃内容物，注意有无出血。有肝昏迷前期症状者不能食高蛋白饮食。有腹水患者宜记24小时液体出入量，补液量应适当限制。注意预防继发感染，可注射丙种球蛋白，每次3ml肌注，每周1次，或口服卡那霉素1.0g，每日2次，以控制肠道细菌的生长。

    2.抗病毒药物应用　1986年Price等报道1例乙型肝炎及δ病毒混合感染所致急性重症肝炎（暴发型肝炎）患者，使用磷甲酸钠治疗，取得满意疗效，治疗后第3天病人清醒（治前深度昏迷），最后HBV标志亦转阴。1987年Hedin综述使用磷甲酸盐治疗乙型肝炎或丁型肝炎混合感染的8例暴发型肝炎，其中6例存活。磷甲酸钠总量达30g。国内磷甲酸钠已试制成功，不久将可供临床使用。

    3.免疫调节剂的应用

    ⑴肾上腺皮质激素（激素）治疗：国外学者对近20年来应用激素治疗重症肝炎的结果作回顾性评价，认为激素对本病肯定无效。但从国内资料看来，对早期患者免疫学检查证明有较强免疫（包括细胞和体液免疫）反应者，用激素治疗仍可获得一定疗效。可选用琥珀酰氢化可的松300～500mg加工10%葡萄糖500ml中，静脉滴注，每日1次，5～7天为一疗程。

    ⑵胸腺肽治疗：国内报道胸腺肽与其他综合疗法对50例亚急性重症肝炎患者的治疗结果：治疗组病死率28%（14/50），对照组病死率75%（39/52）。治疗组昏迷者23例，10例存活，而对照组昏迷者21例，3例存活，两组比较，有非常显著差异。胸腺肽剂量为20mg加于10%葡萄糖250ml静脉滴注，每日1次，待病情好转逐渐减为隔日1次至每周1次。采用胸腺肽等综合疗法，可使病死率降至28%，但上述病例平均每例应用血浆2900ml，白蛋白28%，但上述病例平均每例应用血浆2900ml，白蛋白160g，难以推广普及。

    ⑶强力宁：本口有类似肾上腺皮质激素作用，临床已应用于重症肝炎的治疗方法为强力宁160～240mg加于10%葡萄糖500ml中静脉滴注，每日1次，待病情好转逐渐减量至80～120mg/日。以强力宁与激素对比观察各治疗20例慢性重症肝炎，结果表明，采用激素治疗组的继发感染率明显高于强力宁治疗组，（10/20与1/20之比）P＜0.01。而临床症状与肝功能的改善、复发率及病死率等两组无差别。

    4.活跃微循环的药物治疗　文献报道莨菪类药物和小剂量肝素。

【预防】
    应采取以切断传播途径为重点的综合性预防措施，例如重点抓好水源保护、饮水消毒、食品卫生、粪便管理等对切断甲型肝炎的传播有重要意义。对乙型和丙型肝炎，重点在于防止通过血液和体液的传播，各种医疗及预防注射（包括皮肤试验、卡介苗接种等）应实行一人一针一管，对带血清的污染物应严格消毒处理。透析病房应加强卫生管理。血液制品应予严格检测，如HBV标志阳性者，不得出售和使用。对与急性起病的甲型肝炎病人接触的易感人群，应用人血丙种球蛋白，有相当保护作用，注射时间越早越好（一般应在接触后7天内注射）。剂量为0.02～0.05ml/kg，肌注。甲型肝炎疫苗（甲肝疫苗）已在不少国家研制成功，并取得了一定效果。1986年Provost等应用甲肝减毒活疫苗对11名志愿者接种，结果10名出现甲型肝炎抗体（甲肝抗体）。我国浙江省医学科学院等应用甲肝减毒活疫苗于12名易感者，结果12人均产生甲肝抗体，近期使用后，取得了预防甲型肝炎较好的效果。乙型肝炎血源疫苗系由纯化HBsAg制成，制品内要求不含Dane颗粒，检不出HBcAg、HBeAg和DNA多聚酶以及其他各种病毒，我国已正式生产。国产乙肝疫苗应用于成年人278例、学龄前儿童1183例及新生儿318例，接种后抗-HBs（乙肝表面抗体）阳转率分别为96%（267/278）、96.6%（1143/1183）及96.2%（306/318），该疫苗对幼儿免疫后保护率在接种后12个月为76.7%、24个月为100%、36个月为86.4%。乙肝疫苗与乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）联合应用对婴儿的保护率可提高至95%以上。乙肝疫苗使用方法：新生儿出生当天、生后1个月与6个月各肌注10～30μg。成人剂量为第一次20～30μg，以后1、3、6月各肌注20～30μg，首次注射1年后加强接种1次，剂量为20～30μg。HBIg用法为新生儿出生2～12小时内肌注高滴度（＞1∶100,000）HBIg1ml，以后在3个月和6个月时各注射1次，剂量同上。